Мутантныя ствалавыя клеткі пярэчаць правілам развіцця

Уявіце, што вы пячэце пірог, але ў вас скончылася соль. Нават з адсутным інгрэдыентам, цеста па-ранейшаму выглядае як цеста для кексаў, таму вы ўстаўляеце яго ў духоўку і скрыжаеце пальцы, чакаючы, што ў выніку атрымаецца нешта даволі блізкае да звычайнага пірага. Замест гэтага вы вяртаецеся праз гадзіну, каб знайсці цалкам прыгатаваны стейк.

Гэта гучыць як практычны жарт, але такая шакавальная трансфармацыя на самай справе здарылася з стравай з мышыных ствалавых клетак, калі навукоўцы з Інстытута Гладстона выдалілі толькі адзін ген — ствалавыя клеткі, прызначаныя стаць клеткамі сэрца, раптам нагадвалі папярэднікаў клетак мозгу. Выпадковае назіранне навукоўцаў перавярнула тое, што яны думалі, што ведаюць пра тое, як ствалавыя клеткі ператвараюцца ў дарослыя клеткі і захоўваюць сваю ідэнтычнасць па меры сталення.

«Гэта сапраўды ставіць пад сумнеў фундаментальныя паняцці аб тым, як клеткі трымаюцца курсу, калі яны ўступаюць на свой шлях, каб стаць клеткамі сэрца або мозгу», - кажа Бенуа Бруно, доктар філасофіі, дырэктар Інстытута сардэчна-сасудзістых захворванняў Гладстона і старэйшы аўтар новага даследавання, апублікаванага ў Прырода.

Няма павароту назад

Эмбрыянальныя ствалавыя клеткі плюрыпатэнтныя - яны маюць здольнасць дыферэнцавацца або трансфармавацца ў кожны тып клетак у цалкам сфарміраваным арганізме дарослага чалавека. Але патрабуецца шмат крокаў, каб ствалавыя клеткі стварылі дарослыя тыпы клетак. Напрыклад, на сваім шляху да сардэчных клетак эмбрыянальныя ствалавыя клеткі спачатку дыферэнцуюцца ў мезадэрму, адну з трох прымітыўных тканін, якія сустракаюцца ў самых ранніх эмбрыёнаў. Далей па шляху клеткі мезодермы разгаліноўваюцца, каб зрабіць косткі, мышцы, крывяносныя пасудзіны і клеткі сэрца.

Агульнапрызнана, што, як толькі клетка пачынае дыферэнцавацца па адным з гэтых шляхоў, яна не можа павярнуцца, каб выбраць іншы лёс.

«Практычна кожны навуковец, які кажа пра лёс клеткі, выкарыстоўвае малюнак пейзажу Уодынгтана, які вельмі нагадвае лыжы with different ski slopes descending into steep, separated valleys,” says Bruneau, who is also the William H. Younger Chair in Cardiovascular Research at Gladstone and a professor of pediatrics at UC San Francisco (UCSF). “If a cell is in a deep valley, there’s no way for it to jump across to a completely different valley.”

Дзесяць гадоў таму старшы даследчык Гладстона Шынья Яманака, доктар медыцынскіх навук, адкрыў, як перапраграмаваць цалкам дыферэнцыраваныя дарослыя клеткі ў індукаваныя плюрыпатэнтныя ствалавыя клеткі. Нягледзячы на ​​тое, што гэта не давала клеткам магчымасці скакаць паміж далінамі, гэта дзейнічала як пад'ёмнік назад на вяршыню ландшафту дыферэнцыяцыі.

З тых часоў іншыя даследчыкі выявілі, што пры правільных хімічных сігналах некаторыя клеткі могуць быць ператвораныя ў блізкароднасныя тыпы з дапамогай працэсу, які называецца «прамым перапраграмаваннем» - як ярлык праз лес паміж суседнімі лыжнымі трасамі. Але ні ў адным з гэтых выпадкаў клеткі не маглі спантанна пераскокваць паміж рэзка рознымі шляхамі дыферэнцыявання. У прыватнасці, клеткі мезодермы не маглі стаць папярэднікамі такіх аддаленых тыпаў, як клеткі галаўнога мозгу або клеткі кішачніка.

Тым не менш, у новым даследаванні Бруно і яго калегі паказваюць, што, да іх здзіўлення, папярэднікі клетак сэрца сапраўды могуць трансфармавацца непасрэдна ў папярэднікі клетак галаўнога мозгу - калі адсутнічае бялок пад назвай Брахма.

Дзіўнае назіранне

Даследчыкі вывучалі ролю бялку Брахмы ў дыферэнцыяцыі сардэчных клетак, таму што ў 2019 годзе яны выявілі, што ён працуе разам з іншымі малекуламі, звязанымі з фарміраваннем сэрца.

У посудзе з эмбрыянальных ствалавых клетак мышы яны выкарыстоўвалі падыходы да рэдагавання геному CRISPR, каб адключыць ген Brm (той, які выпрацоўвае бялок Брахма). І яны заўважылі, што клеткі больш не дыферэнцуюцца ў нармальныя папярэднікі клетак сэрца.

«Пасля 10 дзён дыферэнцыявання нармальныя клеткі рытмічна б'юцца; яны відавочна з'яўляюцца сардэчнымі клеткамі», - кажа Светансу Хота, доктар філасофіі, першы аўтар даследавання і навуковы супрацоўнік лабараторыі Бруно. «Але без Брахмы была проста маса інэртных клетак. Увогуле без збіцця».

Пасля далейшага аналізу каманда Бруно зразумела, што прычына, па якой клеткі не б'юцца, заключаецца ў тым, што выдаленне Брахмы не толькі выключае гены, неабходныя для клетак сэрца, але і актывізуе гены, неабходныя ў клетках мозгу. Клеткі-папярэднікі сэрца цяпер былі клеткамі-папярэднікамі мозгу.

Затым даследчыкі сачылі за кожным крокам дыферэнцыявання і нечакана выявілі, што гэтыя клеткі ніколі не вярталіся ў плюрыпатэнтны стан. Замест гэтага клеткі зрабілі значна большы скачок паміж шляхамі ствалавых клетак, чым калі-небудзь назіралася раней.

«Мы ўбачылі, што клетка ў адной даліне ландшафту Вадынгтан пры правільных умовах можа скакаць у іншую даліну, не падымаючыся на вяршыню», - кажа Бруно.

Ўрокі па хваробах

У той час як асяроддзе клетак у лабараторнай талерцы і ў цэлым эмбрыёне зусім рознае, назіранні даследчыкаў праводзяць урокі пра здароўе і хваробы клетак. Мутацыі ў гене Brm былі звязаны з прыроджанымі парокамі сэрца і з сіндромамі, якія ўключаюць функцыю мозгу. Ген таксама ўдзельнічае ў шэрагу відаў раку.

«Калі выдаленне Брахмы можа ператварыць клеткі мезодермы (напрыклад, папярэднікі клетак сэрца) у клеткі эктадэрмы (напрыклад, папярэднікі клетак галаўнога мозгу) у талерцы, то, магчыма, мутацыі ў гене Brm даюць некаторым ракавым клеткам магчымасць масава змяняць сваю генетычную праграму», — кажа Бруно.

Высновы таксама важныя на ўзроўні базавых даследаванняў, дадае ён, так як яны могуць праліць святло на тое, як клеткі могуць змяніць свой характар ​​пры захворваннях, такіх як сардэчная недастатковасць, і для распрацоўкі рэгенератыўных метадаў лячэння, напрыклад, шляхам індукцыі новых клетак сэрца.

«Наша даследаванне таксама паказвае нам, што шляхі дыферэнцыяцыі значна больш складаныя і далікатныя, чым мы думалі», - кажа Бруно. «Лепшае веданне шляхоў дыферэнцыяцыі можа таксама дапамагчы нам зразумець прыроджаныя заганы сэрца і іншыя заганы, якія збольшага ўзнікаюць з-за дэфектнай дыферэнцыяцыі».

Print Friendly, PDF і электронная пошта

Навіны па тэме